Нейрогенез

 · эНервная система человека содержит не менее триллиона нервных (10¹²), около 10¹³ глиальных клеток и не меньшее количество (>10¹³) синапсов. Число клеточных типов неизвестно (не менее 100). Это множество образует сложную пространственную структуру — единую сеть с многочисленными связями как на уровне отдельной клетки, так и клеточных ансамблей (ЦНС). Нервная система регулирует и координирует физиологические процессы отдельных клеток, тканей, органов, их систем и организма в целом, хранит информацию (память), перерабатывает и интегрирует следы памяти и сигналы из внешней и внутренней среды.

НЕРВНАЯ ТКАНЬ

Гистологические элементы нервной ткани (нейроны и глиоциты) и органов чувств развиваются из нескольких источников. Нейруляция, в ходе которой образуется нейроэктодерма, формируются нервная трубка, нервный гребень и нейрогенные плакоды, рассмотрена в главе 3. В нейроонтогенезе происходит ряд морфогенетических процессов (например, гибель нейронов, направленный рост аксонов). Их совокупный эффект приводит к формированию нервной системы, функционирование которой как conditio sine qua non определяют синапсы — специализированные межклеточные контакты между нейронами, а также между нейронами и исполнительными элементами (мышечными и секреторными).

НЕРВНАЯ ТРУБКА - Источник развиния цнс

Нервная трубка содержит внутреннюю пограничную мембрану, эпендимный слой, плащевой (мантийный) слой, краевую вуаль, наружную пограничную мембрану. Стволовые нейральные (матричные) клетки эпендимного слоя — источник почти всех клеток ЦНС (рис. 1-1).

Рис. 1-1. Перемещения перикариона стволовой нейральной (матричной) клетки в ходе клеточного цикла. Стволовые клетки делятся вблизи внутренней пограничной мембраны. Часть потомков выселяется из эпендимного слоя в мантийный — будущее серое вещество. Другая часть остаётся в эпендимном слое. В последнем случае перикарион дочерней клетки отделяется от внутренней пограничной мембраны и постепенно приближается к мантийному слою, но не проникает в него. Эта клетка остаётся связанной с внутренней пограничной мембраной при помощи тонкого и длинного отростка. Другой отросток клетки уходит в мантийный слой и достигает наружной пограничной мембраны. Далее этот отросток отделяется от наружной пограничной мембраны и по мере возвращения перикариона во внутреннюю часть эпендимного слоя подвергается ретракции. Такая клетка вновь вступает в митоз с последующем участием в аналогичном цикле. В ходе клеточного цикла перикарион стволовой клетки перемещается от внутренней поверхности к наружной и обратно. Находящиеся в фазе G₁ клетки формируют контакт с наружной пограничной мембраной, их перикарион расположен вблизи внутренней пограничной мембраны. Эти клетки вскоре вступают в S–фазу (репликация ДНК), в ходе которой перикарион смещается к наружной поверхности. В последующую фазу G₂ увеличивающийся перикарион мигрирует обратно во внутреннюю часть трубки. Наружный отросток клетки утрачивает связь с наружной пограничной мембраной, и клетка вступает в митоз. По окончании симметричного митоза обе дочерние клетки направляют свои отростки к наружной поверхности и вступают в фазу G₁ клеточного цикла. В некоторых участках нервной трубки протекают несимметричные митозы, в ходе которых образуется дочерняя клетка, выходящая из цикла, и новая стволовая нейральная клетка, которая повторяет цикл. Выходящая из цикла клетка может дифференцироваться в нейробласт. 

Матричные клетки

Матричные (вентрикулярные) клетки сосредоточены вблизи внутренней пограничной мембраны. Клетки активно размножаются, что сопровождается циклическим перемещением их ядер в пределах эпендимного слоя и изменением формы клеток (рис. 1-1). Закончившие пролиферацию клетки (нейробласты), а также потенциально способные к пролиферации глиобласты выселяются в плащевой слой. Часть вентрикулярных клеток остаётся in situ — будущая эпендима.

Стволовая нейральная клетка — пример соматических (региональных) стволовых клеток. Эта самообновляющаяся клетка даёт начало любому из главных клеточных типов нервной ткани, которые впоследствии функционируют в центральной и периферической нервной системе (рис. 1-2). Стволовые нейральные клетки содержат белок нестин. По мере специализации в них появляется новый белок виментин. Дифференцирующиеся в нейральном направлении клетки синтезируют специфические белки — нейрофиламентного триплета, b3–тубулин, енолазу и др. Глиальная специализация стволовой нейральной клетки характеризуется появлением других маркёров, например глиального фибриллярного кислого белка, белка S-100 и др. (рис. 1-2). Большое значение придают стволовым клеткам при лечении различных нейродегенеративных и неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, Альцхаймера, Хантингтона, мозжечковая атаксия, рассеянный склероз. При этом проявляется не только заместительный, но и трофический эффект трансплантата. Установление возможности дифференцировки стволовых кроветворных и стволовых стромальных клеток костного мозга в нейральном направлении позволяет их использовать как источник для восстановления структуры повреждённого мозга (рис. 1-3, 1-4). Важным является то, что пациент становится собственным донором, что предотвращает реакцию иммунологической несовместимости тканей. Для успешной пересадки стволовых клеток, независимо от области применения, важно сохранить их жизнеспособность. Для достижения этой цели весьма перспективной представляется модификация генома стволовых нейральных клеток. В этом направлении проводятся многочисленные исследования с трансфекцией генов нейротрофических факторов. После трансплантации трансфецированных клеток в организм реципиента эти факторы поддерживают выживание его нейронов, а также самих трансплантированных клеток.

Рис. 1-2. Модель последовательной генерации различных типов клеток в нервной системе. Стволовая нейральная клетка в развивающемся мозге даёт начало клеткам–предшественницам, дифференцировка которых ограничена двумя направлениями — нейрональным и глиальным. Показано прогрессивное ограничение потенций к дифференцировке в различных направлениях. В боксах указаны гены, экспрессируемые на каждой конкретной стадии дифференцировки. 

Рис. 1-3. Эмбриональная стволовая клетка даёт начало региональным стволовым клеткам, в данном случае стволовой нейральной и стволовой кроветворной клетке. Показана возможность взаимных переходов этих предшественников, что обозначается термином «трансдифференцировка»: стволовая нейральная клетка может трансдифференцироваться в кроветворном направлении, а стволовая кроветворная клетка способна трансдифференцироваться в нейральном направлении. 

Рис. 1-4. Концепция мигрирующих стволовых клеток предполагает возможность их перемещения во внутренней среде организма, например током крови. Специальные факторы, обеспечивают хоминг стволовых клеток в мозге [инсулиноподобный фактор роста b1 (IGFb1), мозговой нейротрофический фактор (BDNF), трансформирующий фактор роста a(TGFa), нейротрофин 4/5 (NT 4/5), тирозинкиназа trkB, Gliomas и др.]. Стволовые клетки, пришедшие в мозг, под влиянием другой группы факторов [факторы роста фибробластов (FGF), молекула Sonic hedgehog(Shh), морфогенетический белок кости 4 (BMP4), эпидермальный фактор роста (EGF) и др.] размножаются и продвигаются по нейральным дифферонам. В итоге они дифференцируются в нейроны различных типов, которые характеризуются экспрессией специфических генов нейральной дифференцировки (белки нейрофиламентного триплета, b3–тубулин, тирозингидроксилаза, даблкортин и др.). Возможность нейральной дифференцировки из других региональных стволовых клеток (например, из стволовой кроветворной клетки) считается экспериментально доказанной, что может найти применение в клинике для замещения дефектов мозга. 

Клетки–предшественницы

Нейробласты — клетки с большим округлым ядром, плотным ядрышком и бледной цитоплазмой — дают начало всем нейронам ЦНС. Нейроны — классический пример клеток, относящихся к статической популяции. Ни при каких условиях они in vivo не способны к пролиферации и обновлению. Обонятельные нейроны (происходят из обонятельных плакод) эпителиальной выстилки носовых ходов — единственное известное исключение.

Глиобласты — предшественники макроглии [астроциты и олигодендро(глио)циты]. Все типы макроглии способны к пролиферации.

Микроглия

Генез клеток микроглии спорен. Согласно наиболее распространённой точке зрения, клетки микроглии относят к системе мононуклеарных фагоцитов. Достаточно вероятным представляется их нейроэктодермальный генез. В этом случае подразумевается гетерогенность популяции клеток микроглии.

РАННЕЕ РАЗВИТИЕ МОЗГА

Процессы нейруляции и морфогенеза нервной ткани контролируются молекулярными сигналами. Они модулируют экспрессию генов в клетках-мишенях. Одним из первых подобных сигналов была идентифицирована ретиноевая кислота, дериват витамина А и молекула надсемейства стероидных/тиреоидных гормонов. Ретиноевая кислота активирует рецепторы ретиноидов, которые служат транскрипционными факторами, контролирующими экспрессию конкретных генов-мишеней (рис. 1-5). К пептидным сигналам нейральной индукции и дифференцировки нервных структур относят Sonic hedgehog (Shh), представителей семейства Wnt, факторы роста фибробластов (FGF), ряд представителей семейства трансформирующего фактора роста b (TGFb), включающего морфогенетические белки кости (BMP). Источником этих сигналов служит хорда, вентральная часть нервной трубки, сама нейроэктодерма, а также сомиты. Рецепторы пептидных сигналов FGF и BMP обладают протеинкиназной активностью. FGF связывается со своей рецепторной тирозинкиназой, кооперируя с компонентами внеклеточного матрикса, например гепарансульфат протеогликаном. При связывании с лигандом в рецепторе активируется внутриклеточный киназный домен с последующей активацией RAS/MAP киназного пути. Это приводит к модификации цитоплазматических компонентов и цитоскелета, изменению формы и подвижности клетки или влияет на её пролиферативную активность. Рецепторами BMP служат серин/треониновые киназы, которые фосфорилируют группу цитоплазматических белков, называемых SMAD. После фосфорилирования мультимеры SMAD транслоцируются в ядро, где модулируют экспрессию генов. Механизм действия некоторых сигналов представляется более сложным. Передача информации при помощи сигнала Shh оказывается возможной только при кооперативном взаимодействии двух поверхностных рецепторов (Patched и Smoothened) (рис. 1-5). После взаимодействия с лигандом рецепторный комплекс интернализуется и в цитоплазме поддерживает транслокацию в ядро транскрипционных факторов, включая Gli1, с последующей модуляцией экспрессии генов. Действие на клетку-мишень молекулы Wnt опосредовано рецепторами, относящимися к семейству белков frizzled. Связывание лиганда с рецептором вызывает деградацию присутствующего в цитоплазме белкового комплекса APC/аксин, который в обычных условиях предотвращает транслокацию в ядро b–катенина. Проникший в ядро b–катенин влияет на экспрессию ряда эффекторных генов.

Рис. 1-5. Главные индуцирующие сигналы контроля экспрессии генов при закладке нейроэктодермы и последующей дифференцировке нейронов и глиальных клеток: Sonic Hedgehog (Shh) (А), ретиноевая кислота (Б), фактор роста фибробластов (FGF) (В), представители надсемейства трансформирующего фактора роста b (TGFb) — морфогенетические белки кости (BMP) (Г), молекулы семейства Wnt (Д). 

Градиенты вышеупомянутых морфогенов и нейральных индукторов определяют спецификацию частей будущего мозга по дорсо-вентральной (рис. 1-6) и кранио-каудальной оси. Региональная спецификация развивающегося мозга по кранио-каудальной оси начинается очень рано. Головной отдел нервной трубки формирует передний мозг (prosencephalon), средний мозг (mesencephalon) и ромбовидный мозг (rhombencephalon).

Рис. 1-6. Градиенты локальных индуцирующих сигналов, определяющих спецификацию частей нервной трубки по осям и судьбу клеток в определенных её частях. В области хорды и вентральной части нервной трубки экспрессируется молекула Shh. Присутствие антагонистов TGFbноггина и хордина, а также ретиноевой кислоты, ограничено областью противоположных полюсов (дорсального и вентрального) нервной трубки. Эти факторы экспрессируются только в вентральной и дорсальной части нервной трубки. Исключительно для дорсальной части нервной трубки характерна экспрессия белков семейства BMP и дорсалина. Подобное неравномерное распределение указанных молекулярных факторов лежит в основе спецификации нейронов, локализованных в различных частях нервной трубки — спинного мозга: в дорсальной части локализуются перикарионы интернейронов (вставочных нейронов), направляющие отростки в таламус, а в вентральной части — мотонейроны, аксоны которых покидают спинной мозг и направляются в скелетную мышцу, где образуют нервно-мышечные синапсы. 

Рис. 1-7. Молекулярные и клеточные механизмы контроля дифференцировки нейронов и глии. На ранних стадиях популяция клеток дорсальной эктодермы реагирует на соотношение BMP и их антагонистов — ноггина и хордина. Молекулы BMP поддерживают дифференцировку эпидермиса. В ходе нейральной индукции антагонисты ноггин и хордин снимают влияние BMP, что определяет формирование нервной пластинки. На этой стадии нейруляции начинают действовать другие факторы, которые определяют спецификацию нейронов для конкретных областей будущего мозга: в дорсальной части трубки — принадлежащие семейству TGFb, а в вентральной — Shh. На последующих стадиях формируются диффероны для нейронов и глиальных клеток. Нейральный дифферон контролируется балансом между действием факторов Notch (тормозящее влияние) и экспрессией генов bHLH (активирующее влияние). Дифференцировку олигодендроцитов и астроцитов ингибируют продукты генов bHLH. Формирование олигодендроцитов поддерживают транскрипционные факторы Olig1, Olig2 и Nkx2.2, а астроцитов Notch и нейрегулины. Контакт клеток–предшественниц с внутренней (вентрикулярной) поверхностью нервной трубки определяет их дифференцировку в направлении образования эпендимы. В этом слое зрелого мозга предполагается присутствие стволовых нейральных клеток. Секреторные сигнальные молекулы из семейства морфогенетического белка кости (BMP) поддерживают дифференцировку предшественников глии в астроциты типа I. Под влиянием другого секреторного белка Shh предшественники глии дифференцируются в астроциты типа II и олигодендроциты. 

Морфогенез

Морфогенетические процессы — индукция, адресная миграция клеток, направленный рост аксонов, гибель клеток, так называемые нейротрофические взаимодействия — хорошо выражены в развивающейся нервной системе. Жёсткость организации мозга определяют два момента: адресная миграция клеток и направленный рост их отростков.

Адресная миграция клеток

Адресная миграция клеток (рис. 1-8) — обязательное условие формирования мозга. Наиболее массовый процесс — выселение нейробластов из эпендимного в мантийный слой. При формировании коры больших полушарий головного мозга и мозжечка нейробласты выселяются из эпендимного слоя не только в мантийный слой, но также и в краевую вуаль (см. рис. 1-1). В мозжечке они формируют слой грушевидных нейронов. Не все нейробласты этой локализации дифференцируются здесь в ганглиозные нейроны мозжечка. Часть из них мигрирует в обратном направлении, образуя зернистые клетки и клетки Гольджи типа II.

После завершения митозов в эпендимном слое нервной трубки подавляющее большинство нейробластов мигрирует в наружные её слои. Миграция нейробластов в места окончательной локализации осуществляется по направляющим путям, сформированным отростками клеток радиальной глии. Перемещение нейробласта по отростку глиальной клетки контролируют молекулы адгезии и некоторые другие молекулы (рис. 1-8). Существуют и другие пути миграции нейробластов, не контролируемые радиальной глией. При дефектах миграции нейробластов возникает агирия в виде слабой выраженности извилин коры мозга.

Рис. 1-8. Отросток радиальной глии образует путь для направленной миграции нейробласта. В нейробласте различают лидирующий и хвостовой отросток. Это перемещение контролируют молекулы адгезии и некоторые другие молекулы, экспрессируемые на поверхности радиальной глии и нейробласта. Молекулы нейробласта: a3b1 интегрин, NMDA-R1, нейрегулин, CDK5/P35. Молекулы радиальной глии: aV интегрин, ламинин, фибронектин, NGCAM (L1). 

Находящиеся в процессе миграции клетки служат мишенями гормонов и факторов роста. Эти лиганды поддерживают дифференцировку клеток в определенном направлении (рис. 1-9). На примере клеток, выселяющихся из нервного гребня и мигрирующих в места окончательной локализации, показано, что лейкоз ингибирующий фактор (LIF) поддерживает дифференцировку чувствительных нейронов, а FGF2 — дифференцировку вегетативных нейронов. Их дальнейшее продвижение по дифферону в направлении образования адренергических нейронов контролирует фактор роста нервов (NGF), а холинергических вегетативных нейронов — цилиарный нейротрофический фактор (CNTF). Так называемый фактор стволовой клетки (SCF) необходим для дифференцировки меланоцитов. Глюкокортикоиды важны для дифференцировки хромаффинных клеток.

Рис. 1-9. Контроль направления дифференцировки мигрирующих клеток нервного гребня. [128]

Направленный рост аксонов

Направленный рост аксонов, как и адресная миграция клеток, осуществляется в рамках концепции “сигнал–ответ”. Эта концепция объясняет, как нейрон узнаёт свою область иннервации и находит своего клеточного партнёра, и как в развивающемся мозге многочисленные переплетающиеся отростки нейронов устанавливают связи с высокой точностью. Отросток нейрона — аксон — сразу и без ошибок находит свои мишени. Направленный рост аксонов осуществляет конус роста.

Конус роста — мобильная терминаль отростка нейрона, специализированная на удлинение и навигацию этого отростка, впервые детально описан Сантъяго Рамон-и-Кахалем. Конус имеет на конце булавовидное утолщение (ламеллоподия), от которого отходят тонкие пальцевидные отростки — филоподии. Они растут в различных направлениях и исследуют потенциальное пространство роста аксона. Согласно представлению С. Рамон-и-Кахаля о хемотропизме, рост аксонов происходит по градиенту концентрации специфических химических факторов, вырабатываемых в мишенях. Действительно, in vitro градиенты фактора роста нервов (NGF) и других веществ (например, ацетилхолина) влияют на направление роста аксонов. Наиболее разработано представление о меченых путях, которые образованы молекулярными метками (своего рода знаками навигационной обстановки), закономерно распределёнными в потенциальном пространстве роста аксонов. По мере роста пионерский аксон последовательно считывает одну за другой метки, расположенные в межклеточном пространстве или на поверхности клеток, и растёт в нужном направлении. Вслед за ним мигрируют отростки других аксонов, совокупность которых формирует тракты в ЦНС и нервы на периферии. Примером клеток, направляющих рост аксонов, могут служить временно живущие нейроны Кахаля–Ретциуса. Ключевой момент представления о заранее размеченных путях — узнавание — обеспечивают молекулы адгезии, которые встроены в плазмолемму ламеллоподии и филоподий и взаимодействуют с комплементарными молекулами (ламинин, фибронектин, коллаген, тенасцин и др.) во внеклеточном матриксе. Это обеспечивают фиксацию конуса роста на поверхности мишени в нужном месте и в нужное время.

Специфические сигналы из микроокружения позитивно регулируют, «разрешают» (хемоаттракция, хемоаттрактанты; от лат. attraho ——притягивать к себе) или, наоборот, негативно регулируют, «запрещают» (хеморепульсия, хеморепелленты, от лат. repellere —— отталкивать, отвергать) перемещение конуса роста в определённом направлении (рис. 1-10). Молекулы внеклеточного матрикса служат лигандами и взаимодействуют со своими рецепторами (интегринами) в аксолемме конуса роста (рис. 1-11, табл. 1-1). Конус роста аксона и направляющая его рост клетка могут взаимодействовать путём Ca²⁺-независимой адгезии с участием молекул L1 или NCAM (Neural Cell AdhesionMolecule), которые одновременно выступают в роли и лигандов, и рецепторов (гомофильное взаимодействие). Подобное гомофильное взаимодействие может осуществляться также путём Ca²⁺-зависимой адгезии при помощи кадгеринов. Секреторные (т.е. не фиксированные на поверхности, а выделяемые клеткой) хемоаттрактанты и хеморепелленты объединены в семейство нетрина/slit. Нетрин действует на клетку-мишень через рецептор DCC (Deleted in ColorectalCancer), а молекулы slit действуют через рецептор Robo (Roundabout). Типичными репеллентами являются семафорины, которые могут секретироваться из клетки или быть связанными с её поверхностью. Рецепторы семафоринов (плексины и нейропилин) встроены в аксолемму конуса роста. Действие трансмембранных или мембрано-ассоциированных молекул из семейства эфринов осуществляется через рецепторные тирозинкиназы Eph.

Рис. 1-10. Рост аксонов в заданном направлении контролируется распределением молекул аттрактантов и репеллентов. Конус роста пионерского аксона отрывается от группы аксонов и первым достигает области повышенной концентрации аттрактанта. Хеморепелленты отталкивают растущие аксоны. Рост аксонов компактным пучком (фасцикуляция) поддерживается молекулами адгезии в аксолемме (контакт-опосредованная аттракция). Если в определенном участке подобного пучка исчезают молекулы-аттрактанты и появляются молекулы-репелленты, то в этом участке происходит дефасцикуляция — аксоны «разбегаются» в разные стороны. 

Рис. 1-11. Основные семейства молекул, контролирующих направленный рост аксонов. Эти молекулы распределены в пространстве роста аксона и присутствуют во внеклеточном матриксе или связаны с мембраной направляющей рост аксона клетки (верхняя часть каждого рисунка). Эти лиганды узнаются рецепторами, встроенными в аксолемму конуса роста (нижняя часть каждого рисунка). Сигналы взаимодействия лиганд–рецептор передаются на внутриклеточные каскады, регулирующие сборку актиновых микрофиламентов в конусе роста. 

Таблица 1-1. Молекулы, контролирующие направленный рост аксона

Семейство	Лиганды	Рецепторы	Характеристика
Молекул внеклеточного матрикса	Ламинин, тенасцины, коллаген, фибронектин, иммуноглобулины, аносмин‑1 (KAL), хондроитин/гепарансульфат протеогликаны, тромбоспондин‑1	HomA, протеогликаны, интегрины	Многие из них важны для нейроонтогенеза. Все продолжают экспрессироваться в зрелом мозге
Семафоринов/коллапсинов	Sema 3A‑F, Sema 4A‑G, Sema 5A и B, Sema 6A‑C, Sema 7A	Плексин A, нейропилин	Хеморепелленты, вызывают коллапс конуса роста сенсорных аксонов in vivo. Некоторые разновидности могут выступать в роли аттрактантов. Могут быть интегральными мембранными белками или секретироваться
Иммуноглобулинов	N–CAM, PSA-N–CAM, L1,TAG-1/аксонин‑1, DM-Grasp, кадгерины	HetA, HomA	Интегральные и мембраносвязанные гликопротеины, участвуют в прикреплении аксонов к субстрату, фасцикуляции, направленном росте, в гомофильных и гетерофильных взаимодействиях
Миелин-ассоциированных ингибиторов	Миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG), nogo	Неизвестны	Интегральные мембранные белки экспрессируются в зрелом миелине, ингибиторы роста аксонов in vitro и in vivo. Могут выступать в роли рецепторов для некоторых молекул внеклеточного матрикса
Рецепторов, связанных с тирозинкиназам	Ephrin A1-A5, Ephrin B1-B3	Eph A1-A8 Eph B1-B6	Лиганды и рецепторы, связаны с мембраной или являются трансмембранными белками, участвуют в процессах миграции клеток и роста аксонов в нейроонтогенезе
Нетринов	Нетрины 1 и 2	DCC, нейрогенин, Unc‑5	Важны для миграции нейробластов и направленного роста аксонов в развивающемся мозге. Связывание с рецептором DCC прослежено как при позитивном, так и негативном регулировании
Нейротрофических факторов	NGF, NT-3, BDNF, CNTF, GDNF	Trk A,B,C, p75, Lifrb, GFRa1	Нейротропная и нейротрофичекая активность
Факторов роста	FGF, IGF, PDGF, VEGFa	FGFr1-4, flk-1, IGFr1, PDGFr, EGFr	Нейротрофическая активность, контроль пролиферации, дифференцировки и гибели клеток
Цитокинов	TGFb, LIF, TNF, EGF	TGFb тип I; TGFb, тип II; LIFrb, gp130, TNFr1-2	Нейротрофичекая активность, поддержание дифференцировки нейронов
Нейромедиаторов	Ацетилхолин	Холинорецептор	Возможно, участвуют в синаптогенезе. Изменяют направление роста аксонов чувствительных нейронов
Slit	Slit–белки	Robo	Репелленты для различных аксонов и мигрирующих клеток, но и стимуляторы ветвления и удлинения аксонов

Механизм роста аксона

Перемещение конуса роста осуществляется при помощи молекулярного мотора. В конусе роста различают центральный и периферический домен. Периферический домен объединяет филоподии и часть ламеллоподии. Здесь актин полимеризуется на ведущем конце нити, что поддерживает рост аксона в ортоградном направлении, но тянется в обратном (ретроградном) направлении за счет работы миозинового мотора. Ретроградное перемещение актина сдерживает проникновение микротрубочек в периферический домен. Сигналы взаимодействия поверхностных рецепторов с лигандами угнетают ретроградное перемещение актиновых нитей и равновесие между сборкой и перемещением актиновых нитей в ортоградном направлении, с одной стороны, и ретроградным перемещением актиновых нитей за счет работы мотора, с другой стороны, нарушается в пользу первого и в итоге обеспечивает перемещение (рост) всей структуры конуса роста в ортоградном направлении. Остановка ретроградного перемещения актина позволяет микротрубочкам проникать в периферический домен. Этот рост микротрубочек осуществляется путём полимеризации тубулина. В результате аксон удлиняется.

Реакции актина на ведущем конце ламеллоподии. Сеть цитоскелета на ведущем конце ламеллоподии содержит интенсивно ветвящиеся актиновые нити с (+)–концом, направленным в сторону роста, и (–)–концом, образующим угол ~70º с другими нитями. В состоянии покоя (+)-конец актиновой нити обычно покрыт кэппинг–белком. Под действием стимула происходит полимеризация актина на свободном (+)–конце нити, расположенной в ведущей части конуса роста. Нить удлиняется и возникает усилие в направлении поверхностной мембраны. В диссоциации кэппинг–белка и освобождении (+)–конца актиновой нити имеют значение увеличение уровня инозитолдифосфата, разрезание нити ADF/кофилином и нуклеация актина, зависимая от комплекса Arp2/3. Этот комплекс активируется при связывании с белком N–WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein, тяжелая врожденная нейтропения, тромбоцитопения), одна из форм которого, в свою очередь, активируется при участии Cdc42.

Физиологическая гибель клеток

Запрограммированная массовая смерть нейронов происходит на строго определённых этапах онтогенеза. Естественная гибель нейронов прослежена как в ЦНС, так и в периферической нервной системе. Объём субпопуляции гибнущих нейронов оценивают в широком интервале, от 25 до 75%. Иногда в популяции погибают все нейроны (например, несущие метку для направленного роста аксонов). Выраженная гибель нейронов в сформированной нервной ткани наблюдается при дегенеративных заболеваниях нервной системы, таких как болезнь Альцхаймера, Паркинсона, Хантингтона, Кройтцфельдта–Якоба, боковой амиотрофический склероз и др.

Нейротрофические взаимодействия

Эта концепция предусматривает информационный обмен между нейронами, отличающийся от химической передачи возбуждения в синапсах. Согласно концепции, такой обмен поддерживает фенотип взаимодействующих клеток на уровне, адекватном выполнению их функции. Нейротрофические взаимодействия реализуются через нейротрофические факторы. Эти химические факторы вырабатываются в одних нейронах или в ненервных клетках и воздействуют на другие нейроны. Нейротрофические факторы поддерживают выживание и дифференцировку нейронов в нейроонтогенезе и при регенерации. Наиболее изученным нейротрофическим фактором является фактор роста нервов (NGF).

Регенерация

Нейроны относят к статической клеточной популяции. Это означает, что в постнатальном онтогенезе не происходит образования новых нейронов. Следовательно, погибающие нейроны не восстанавливаются. Но из этого не следует, что в нервной системе отсутствует регенерация. Она осуществляется за счёт восстановления целостности повреждённых нейронов, роста их отростков, размножения глиальных и шванновских клеток. Всё это, а также изменение связей между регенерирующими и интактными клетками при благоприятных условиях, может привести к восстановлению функции в нервной системе.

Нервный гребень

Если нервная трубка служит источником для развития ЦНС, то нервные элементы периферии и ряд других важных структур (см. главу 3) происходят из нервного гребня. Их дифференцировку контролируют молекулярные сигналы, принадлежащие различным семействам (рис. 1-12).

Рис. 1-12. Участие сигнальных молекул в регуляции дифференцировки клеток нервного гребня на последовательных стадиях индукции, миграции и цитодифференцировки. Клетки нервного гребня по-разному отвечают на действие одних и тех же сигналов из этих семейств, что зависит от конкретной стадии дифференцировки клеток. А. Клетки нервного гребня образуют структуры лицевого скелета. В этой области молекулярные сигналы TGFb и FGF определяют соответственно развитие глаза и лицевого скелета. Б. В области тела дифференцировку клеток нервного гребня направляют факторы из семейств Wnt и BMP. Действуя на начальных стадиях, сигналы Wnt из ненервной эктодермы индуцируют дифференцировку нервного гребня, а на последующих стадиях эти же факторы поддерживают спецификацию чувствительных нейронов и пигментных клеток. Представители семейства TGFb молекулярные сигналы BMP, продуцируемые клетками дорсальной аорты, контролируют дифференцировку симпатических нейронов. 

Вегетативная нервная система

Генез

Нейроны парасимпатического отдела происходят из нервного гребня (рис. 8-30) на уровне 1–7 сомитов (отдел блуждающего нерва) и каудальнее 28 сомита (пояснично-крестцовый отдел). Нейроны симпатического отдела и хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников развиваются из нервного гребня на уровне сомитов 1–28.

Рис. 1-30. Развитие вегетативной нервной системы наиболее детально изучено у птиц. Клетки нервного гребня на уровне 1–7 сомитов (отдел вагуса) и каудальнее 28 сомита (пояснично-крестцовый отдел) — предшественники нейронов парасимпатического отдела. Нервный гребень на уровне 1–7 сомитов служит источником вегетативных нейронов для пищеварительной трубки на всём её протяжении (звёздочки). Клетки нервного гребня каудальнее 28 сомита дифференцируются в вегетативные нейроны, иннервирующие каудальную треть пищеварительной трубки (кружки). Нейроны симпатического отдела развиваются из нервного гребня на уровне 8–28 сомитов. Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников происходят из нервного гребня на уровне сомитов 18–24. 

Развитие 

отделов головного мозга

Головной отдел нервной трубки образует три расширения, или первичных мозговых пузыря: передний мозг (prosencephalon), средниймозг (mesencephalon) и ромбовидный мозг (rhombencephalon). На 5-й неделе передний мозг разделяется на две части: конечный мозг(telencephalon), образованный первичными полусферами мозга, и промежуточный мозг (diencephalon) с глазными пузырями (рис. 1-33 и 1-34). Средний мозг и ромбовидный мозг разделены глубоким перешейком (isthmus rhombencephali). Ромбовидный мозг разделяется на задний мозг (metencephalon) и продолговатый мозг (myelencephalon). Из заднего мозга развиваются мост (pons cerebri) и мозжечок(cerebellum). Остальная часть нервной трубки формирует спинной мозг. Полость заднего мозга известна как четвёртый желудочек. Полость промежуточного мозга — третий желудочек. Полости в полусферах мозга — боковые желудочки. Третий и четвёртый желудочки соединены просветом среднего мозга. Просвет сужается и образуется водопровод мозга (aqueductus cerebri). Боковые желудочки сообщаются с третьим желудочком через межжелудочковые отверстия (foramen interventriculare).

Рис. 1-33. Зачаток головного мозга состоит из трёх первичных мозговых пузырей: переднего, среднего и ромбовидного. Из переднего мозга развиваются конечный и промежуточный мозг. Ромбовидный мозг даёт начало заднему мозгу (мост и мозжечок) и продолговатому мозгу. 

Рис. 1-34. Развитие мозга в начале 6-й недели. Уже произошло разделение первичных мозговых пузырей на отделы головного мозга. В области промежуточного мозга виден глазной пузырь. Справа показаны полости в различных отделах мозга. На уровне конечного мозга боковые желудочки сообщаются с третьим желудочком через межжелудочковые отверстия. Зачаток сильвиева водопровода соединяет третий и четвёртый желудочки. 

 РАЗВИТИЕ глаза

Зачаток глаза появляется у 22-дневного эмбриона в виде пары неглубоких инвагинаций (глазных бороздок) в переднем мозге (рис. 1-43). После закрытия нейропоров инвагинации увеличиваются и формируют выросты — глазные пузыри. Особое значение имеют выселяющиеся из нервного гребня клетки, участвующие в образовании склеры и цилиарной мышцы, а также дифференцирующиеся в эндотелиальные клетки и фибробласты роговицы.

Глазные пузыри связаны с эмбриональным мозгом при помощи глазных стебельков. Глазные пузыри вступают в контакт с эктодермой будущей лицевой части головы и индуцируют в ней развитие хрусталика. Инвагинация стенки глазного пузыря приводит к формированию двухслойного глазного бокала.

Рис. 1-43. Развитие глаза. А — 22‑дневный эмбрион; Б — 4‑недельный эмбрион; В — эмбрион на пятой неделе развития. 

Рис. 1-44. Развитие глаза. А — 6‑недельный зародыш; Б — 7‑недельный зародыш. 

Развитие уХа

У 22-дневного эмбриона (рис. 1-54 и 1- 55) на уровне ромбовидного мозга появляются парные утолщения эктодермы — слуховые плакоды. Путём инвагинации и последующего отделения от эктодермы формируется слуховой пузырёк. С медиальной стороны к слуховому пузырьку прилежит зачаток слухового ганглия, из которого вскоре дифференцируются ганглий преддверия и ганглий улитки. По мере развития в слуховом пузырьке появляются две части: эллиптический мешочек (utriculus) с полукружными каналами и сферический мешочек (sacculus) с зачатком канала улитки.

Рис. 1-54. Развитие органа слуха и равновесия. А — 28‑дневный эмбрион; Б — поперечный срез 22‑дневного эмбриона на уровне ромбовидного мозга. 

Рис. 1-55. Образование слухового пузырька. А — 24‑дневный эмбрион; Б — 27‑дневный эмбрион; В — 32‑дневный эмбрион.