Первичные половые клетки и развитие половой системы
Все клетки организма подразделяют на соматические и половые. После наступления полового созревания развитие мужских половых клеток — сперматозоидов (сперматогенез) совершается в мужских половых железах — яичках, развитие женских половых клеток — яйцеклеток (овогенез) происходит в яичниках — женских половых железах. Зрелые половые клетки — гаметы (cперматозоид и яйцеклетка) способны объединяться и давать начало новому организму. Первичные половые признаки (детерминация пола, закладка гонад и их развитие, некоторые этапы гаметогенезов) определяются при оплодотворении и в эмбриональном периоде, их развитие продолжается в плодном периоде и после рождения. С начала пубертата и вплоть до завершения полового созревания формируются вторичные половые признаки.
Развитие половых желёз
ИСТОЧНИКИ
Источниками половых желёз являются урогенитальные валики и первичные половые клетки.
Урогенитальные валики
Урогенитальные (гонадные) валики — индифферентные гонады — зачатки будущих половых желёз (яичек и яичников). На 4-й неделе эмбриогенеза в грудопоясничном отделе нефротома (на медиальной стороне мезонефроса) формируются гонадные валики, не идентифицируемые ни как мужские, ни как женские половые железы (рис. 15-1). Индифферентные гонады состоят из заселяемого первичными половыми клетками коркового и мозгового вещества.
Рис. 15-1. Гонадные валики (поперечный срез через туловище 4‑недельного эмбриона). В грудопоясничном отделе нефротома формируются гонадные валики — зачатки индифферентных половых желёз. [17]
Первичные половые клетки
Первичные половые клетки возникают, на 2-й неделе эмбрионального развития из клеток головного отдела эпибласта. В ходе гаструляции первичные половые клетки через первичную полоску в энтодерму желточного мешка и далее в гонадные валики (рис. 15-2). В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от овогоний или сперматогоний до зрелых гамет различают несколько стадий: размножения, роста, созревания и формирования.
Рис. 15-2. Миграция первичных половых клеток. А — первичные половые клетки среди клеток внезародышевой энтодермы в стенке желточного мешка. Б — на 5‑й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки из стенки желточного мешка начинают мигрировать в направлении гонадных валиков (зачатков индифферентных половых желёз). [17]
ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА
Хромосомная детерминация пола происходит при оплодотворении, Y‑хромосома — потенциальная детерминанта генетически мужского пола (рис. 15-3).
Рис. 15-3. Половая дифференцировка. Регуляторный фактор TDF, кодируемый Y-хромосомой, индуцирует в индифферентных гонадах дифференцировку яичек. Гормоны яичек контролируют дальнейшее развитие эмбриона мужского пола. [17]
Фактор детерминации мужских гонад
Фактор, детерминирующий развитие мужских гонад (TDF) — один из индукторов развития мужской половой железы. Регуляторный фактор TDF, кодируемый геном Y-хромосомы SRY (Sex-determining Region Y), ответственен за дифференцировку яичек из изначально бипотентных зачатков гонад.
Индифферентные гонады
Критическая стадия развития индифферентных гонад — 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием фактора транскрипции TDF гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этого фактора развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор (MIF ¾ Mullerian Inhibiting Factor), продуцируемые в яичках плода.
Дифференцировка по мужскому типу. При кариотипе 46XY из клеток мезенхимы гонадного валика дифференцируются интерстициальные эндокринные клетки яичек плода. Под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) интерстициальные эндокринные клетки яичек плода секретируют тестостерон. Экспрессия гена SRY в поддерживающих эпителиальных клетках инициирует транскрипцию гена, кодирующего MIF.
Дифференцировка по женскому типу при кариотипе 46ХХ происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора Y-хромосомы, андрогенов и MIF. Гонадные валики развиваются как яичники автономно, под влиянием гормонов плаценты.
Яичник и яичко
Дифференцировка яичника и яичка из индифферентных гонад приведена на рисунке 15-4. В женском организме в индифферентных гонадах развивается преимущественно корковое и атрофируется мозговое вещество. В мужском организме преимущественное развитие получает мозговое вещество индифферентной гонады. На 8-й неделе эмбриогенеза яички располагаются на уровне верхних поясничных позвонков. От нижнего полюса яичка вниз тянется поддерживающая связка, выполняющая функцию проводника яичка из брюшной полости через паховый канал в мошонку. Опущение яичек в мошонку завершается приблизительно за 1 месяц до рождения и не происходит при крипторхизме.
Рис. 15-4. Гонады плода. А — яичко на 16-й неделе. Мозговое вещество зачатка гонады дифференцируется в семенные канальцы и сеть яичка. Б — яичник на 20-й неделе. В корковом веществе формируются примордиальные фолликулы. [17]
Крипторхизм (скрытые яички) — отсутствие яичек в мошонке вследствие их неопущения. Среди новорожденных мальчиков крипторхизм обнаруживается в 4%. Но в большинстве случаев яички в течение первого года жизни опускаются в мошонку, а частота крипторхизма у взрослых составляет 0,4–0,8%. Наиболее часто задержка перемещения яичка происходит в паховом канале, реже в брюшной полости. Крипторхизм может быть обусловлен недостаточностью гонадотропных гормонов, нарушением развития яичка, анатомическими пороками на пути миграции яичка (неполное развитие пахового канала, отсутствие наружного пахового кольца, недостаточная длина семенного канатика). Крипторхизм приводит к необратимым нарушениям сперматогенеза или полному его отсутствию. На первом году жизни количество сперматогоний уменьшается на 50%, через 4–5 лет жизни половые клетки исчезают полностью.
НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Истинный гермафродитизм. В половых железах присутствует ткань как яичек, так и яичников. Кариотип: приблизительно в 80% — 46XX, остальные случаи — 46XY или мозаицизм.
Смешанный дисгенез половых желёз наблюдается при кариотипе 45Х/46XY.
Мужской псевдогермафродитизм. Генотип 46XY; имеются яички, но маскулинизация неполная (гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка с яичками или без них). Мужской псевдогермафродитизм наблюдается при множестве эндокринных расстройств (дефекты синтеза тестостерона, его метаболизма и эффектов на клетки-мишени).
Женский псевдогермафродитизм. Генотип 46XX, имеются яичники, но, как правило, мужской фенотип при рождении. Чувствительность ХХ-плода к воздействию андрогенов во время критического периода (8–12 недель внутриутробного развития) приводит к развитию разной степени выраженности губо-мошоночного сращения, формированию урогенитального синуса и увеличению клитора.
Развитие внегонадных половых структур
Мужской и женский эмбрионы имеют две пары половых протоков: мезонефрические и парамезонефрические. В каудальном отделе обе пары протоков открываются в мочеполовой синус. Внегонадные половые протоки происходят из мезонефрического и парамезонефрического протоков, наружные половые органы дифференцируются из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков (табл. 15-1 и рис. 15-5).
Рис. 15-5. Дифференцировка женских и мужских половых структур. А — индифферентные гонады. Б — в мужском организме зачатки индифферентных гонад дифференцируются в яички. Мезонефрические протоки в краниальном отделе дифференцируются в придатки яичка, а в каудальном — в семявыносящие протоки и семенные пузырьки. Под действием MIF из яичка потенциально женские парамезонефрические протоки дегенерируют. В — в женском организме зачатки гонад дифференцируются в яичники, а парамезонефрические протоки — в маточные трубы. Слившиеся в каудальном отделе парамезонефрические протоки формируют матку и верхнюю часть влагалища. Мезонефрические протоки дегенерируют. [17]
МЕЗОНЕФРИЧЕСКИЙ ПРОТОК
Мужской (мезонефрический) проток дренирует первичную почку эмбриона; у мужчин впоследствии развивается в мужские половые структуры. В женском организме (при отсутствии тестостерона) мезонефрические протоки облитерируются. Остатки этих протоков у женщин могут явиться причиной кист шейки матки или влагалища.
Тестостерон
Под влиянием тестостерона, продуцируемого фетальными интерстициальными эндокринными клетками, мезонефрические протоки формируют сеть яичка, придаток, семявыносящие протоки и семенные пузырьки.
Мюллеров ингибирующий фактор
Поддерживающие клетки сперматогенного эпителия семенных канальцев яичек плода секретируют MIF, вызывающий регрессию парамезонефрических протоков у плода мужского пола. Мезенхимные клетки, окружающие парамезонефрический проток, экспрессируют рецепторы MIF и выполняют роль посредников в регрессии парамезонефрического протока. Поддерживающие эпителиальные клетки вырабатывают MIF не только в период дегенерации парамезонефрического протока, незначительные количества MIFсинтезируются и после рождения. У женщин MIF секретируется фолликулярными клетками в фолликулярную жидкость (фолликулярные клетки, как и поддерживающие эпителиальные клетки, происходят из бипотентных клеток полового тяжа).
Мутации гена, кодирующего MIF, приводят к билатеральному крипторхизму, паховым грыжам (в грыжевом мешке находятся маточные трубы, матка).
ПАРАМЕЗОНЕФРИЧЕСКИЙ ПРОТОК
Женский (парамезонефрический) проток — трубочка, тянущаяся вдоль первичной почки почти параллельно мезонефральному протоку. В краниальной части парамезонефрические протоки идут раздельно, в каудальном отделе они сливаются в единый проток, открывающийся вместе с мезонефрическими протоками в мочеполовой синус. При отсутствии MIF (даже без поддержки овариальных гормонов) парамезонефрические протоки дифференцируются в маточные трубы (краниальный отдел), матку и верхнюю часть влагалища (каудальный отдел). В мужском организме парамезонефрические протоки подвергаются дегенерации. Дериват парамезонефрического протока может стать источником кистообразной структуры яичка — гидатиды.
Двойная матка. В результате нарушения сращения парамезонефрических протоков в единый формируются две матки, две шейки матки и два влагалища. При недостаточном сращении парамезонефрических протоков может быть две матки, две шейки и одно влагалище, или две матки, одна шейка и одно влагалище.
Таблица 15-1. Дифференцировка структур мочевыделительной и половой систем
Мужские половые | Индифферентные | Женские половые |
Сперматозоиды | первичные половые клетки | яйцеклетки |
Яичко | индифферентная гонада | яичник |
сеть яичка, придаток, семявыносящие протоки, семенные пузырьки | мезонефрический проток |
|
| парамезонефрический проток | матка, маточные трубы, верхняя часть влагалища |
предстательная, бульбоуретральные железы; мочевой пузырь, проксимальная часть уретры | мочеполовой синус | нижняя часть влагалища, мочевой пузырь, уретра |
половой член | половой бугорок | клитор |
дистальная часть уретры | половые складки | малые половые губы |
Мошонка | половые валики | большие половые губы |
НАРУЖНЫЕ ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ
Наружные половые органы дифференцируются из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Уроректальная перегородка разделяет клоаку на дорсальную часть, образующую прямую кишку, и вентральную, называемую мочеполовым синусом. Краниальнее проктодеума образуется эктодермального генеза половой бугорок, на каудальной поверхности которого находится пара половых складок эктодермального происхождения, тянущихся по направлению к проктодеуму. Половой бугорок окружают округлые возвышения — половые валики. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.
Тестостерон
В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам. 5a-Редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, необходимый для завершающейся к 12–14 неделям внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).
Дигидротестостерон
Половой бугорок под влиянием дигидротестостерона дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку. При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок — в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.
Женские половые гормоны
Эстрогены способствуют дифференцировке органов женской половой системы. При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок — в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.
Половое созревание
Нормальное половое созревание (пубертат) происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. Половое созревание инициируется в специальном центре ЦНС, нейроны которого по мере приближения пубертата становятся менее чувствительными к действию половых гормонов. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса — гонадотропины гипофиза». Изменения в нейрогормональной регуляции секреции гонадолиберина, вызванная секреция гонадотропных гормонов ведут за собой повышение уровня половых стероидных гормонов, обеспечивающих развитие вторичных половых признаков и репродуктивной способности.
ПУБЕРТАТНЫЙ ПЕРИОД У ДЕВОЧЕК
Характерные изменения начинаются в возрасте от 8 до 13 лет и происходят в течение 3–4 лет (рис. 15-6).
Развитие молочных желёз, как правило, предшествует формированию лобкового оволосения. Формирование молочных желёз от ювенильной до зрелой завершается к 15 годам.
Галакторея — выделения из молочных желёз вне периода лактации. Необходимо исключить опухоль гипофиза и гипотиреоидизм.
Менархе (начало менструальной функции). Менструации появляются в среднем в возрасте 12,5 лет, кровотечения обычно длятся 4–5 дней. В течение первых двух лет менструальный цикл может быть нерегулярным. У 20% девушек овуляций нет до 17–18 лет.
Рис. 15-6. Сроки полового созревания у девушек (средние значения) и длительность стадий (в годах). Скачок роста начинается в возрасте 10,5 лет, достигает пика к 12 годам и заканчивается в 14 лет. 2-я стадия развития лобковых волос начинается примерно в 11 лет. Стадия 3 достигается в 12 лет, стадия 4 — в 13 лет. Стадия 5, при которой развитие лобковых волос соответствует таковому у взрослых, наступает в 15 лет. Молочные железы достигают 2-й стадии развития в 11 лет, 3-й — в 12 лет, 4-й стадии — в 13 лет. Стадия 5 наступает в 15 лет. Менархе наступает в среднем в возрасте 13 лет. [17]
ПУБЕРТАТНЫЙ ПЕРИОД У МАЛЬЧИКОВ
Характерные изменения начинаются в возрасте от 9,5 до 13,5 лет и происходят в течение 3 лет (рис. 15-7).
Развитие наружных половых органов. Увеличение яичек и изменение цвета и структуры мошонки обычно являются первым признаком полового созревания. К 15 годам яички и пенис приобретают размеры и форму, характерные для взрослых.
· Пубертатная гинекомастия — развитие молочных желёз у подростков (как правило, одностороннее и в виде субареолярного утолщения, протекает бессимптомно) — встречается у 60% подростков и обычно длится от 6 месяцев до двух лет.
· Варикоцеле — расширение вен семенного канатика — встречается у 15% подростков, чаще с левой стороны.
· Паховая грыжа у мужчин встречается в 5 раз чаще, чем у женщин; располагается, как правило, справа или с двух сторон.
· Гидроцеле — заполненное жидкостью образование в оболочке семенного канатика, расположено в мошонке.
Cперматогенез. Увеличение продукции тестостерона запускает в яичках образование зрелых мужских половых клеток — сперматозоидов.
Сперматоцеле — кистозное образование в составе придатков яичка, содержащее сперматозоиды.
Рис. 15-7. Начало полового созревания (средние значения) у юношей и длительность стадий (в годах). Скачок роста начинается в возрасте 12,5 лет, достигает пика к 14 годам и заканчивается в 16 лет. 2-я стадия развития лобковых волос начинается примерно в 12 лет. Стадия 3 достигается в 13 лет, стадия 4 — в 14 лет. Стадия 5, при которой развитие лобковых волос соответствует таковому у взрослых, наступает в 15–16 лет. Яички начинают развиваться в возрасте 11,5 лет. Созревание продолжается до 15 лет. Развитие пениса: от 12,5 лет до 14,5 лет. [17]
НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ
Задержка полового созревания
Девочки. По определению, задержкой считается отсутствие вторичных половых признаков к 14-летнему возрасту, а также отсутствие менструаций к 16-летнему возрасту при наличии вторичных половых признаков (первичная аменорея).
Мальчики. Отсутствие признаков полового созревания к 14-летнему возрасту считается задержкой.
Преждевременное половое созревание
Половое созревание считается преждевременным, если какой-либо из вторичных половых признаков появляется у девочек ранее 7,5 лет, а у мальчиков ранее 9 лет. Истинное (центральное, зависящее от гонадотропинов) преждевременное половое созревание чаще встречается у девочек, чем у мальчиков.
· Преждевременное развитие молочных желёз выявляется довольно часто. Обычный возраст их возникновения — 12–24 месяца. Преждевременное развитие молочных желёз связано с транзиторным выбросом эстрогенов из яичников препубертатного периода или в связи с повышенной чувствительностью к низким дозам эстрогенов.
· Преждевременное формирование вторичных половых признаков. Раннее появление оволосения на лобке (у девочек — до 8 лет, у мальчиков — до 9 лет). Это доброкачественное состояние связывают с ранним созреванием секреции андрогенов надпочечниками (адренархе) у некоторых детей.
· Преждевременное изосексуальное половое созревание. Различают два подтипа — гонадотропин-зависимое и гонадотропин-независимое.
В гонадах мужские и женские половые клетки проходят все стадии гаметогенеза.
СТАДИИ РАЗМНОЖЕНИЯ И РОСТА
Сперматогенез
Первичные половые клетки мигрируют в зачатки гонад, делятся и дифференцируются в сперматогонии. До периода полового созревания сперматогонии остаются в состоянии покоя. Стадия размножения начинается с наступлением половой зрелости. До этого момента секреция тестостерона поддерживается на низком уровне. По мере приближения половой зрелости в гипоталамусе усиливается синтез гонадолиберина, активирующего секрецию гонадотропных гормонов аденогипофиза. Под влиянием лютеинизирующего гормона интерстициальные эндокринные клетки яичка увеличивают синтез тестостерона, инициирующего сперматогенез. После ряда митотических делений сперматогонии дифференцируются в сперматоциты первого порядка, вступающие в стадию роста.
Овогенез
В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения. К 7‑му месяцу внутриутробного развития овогонии прекращают деление и дифференцируются в овоциты первого порядка. Завершив стадию роста, овоциты первого порядка в профазе первого деления мейоза приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости. Количество овоцитов первого порядка в 7 месяцев — до 10 миллионов, при рождении — около 2 миллионов.
СТАДИЯ СОЗРЕВАНИЯ
Стадия созревания следует сразу за стадией роста.
Сперматогенез
В результате двух делений мейоза образуются четыре сперматиды, имеющие по 22 аутосомы и одной X- или Y-хромосоме. При кроссинговере известны случаи транслокации генов из хромосомы Y в хромосому Х.
Овогенез
С наступлением половой зрелости и установлением овариально-менструального цикла на пике лютеинизирующего гормона завершается первое деление мейоза. Сигнал для завершения второго мейотического деления — оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки и второго полярного (направительного) тельца. Зрелая яйцеклетка имеет 22 аутосомы и одну X–хромосому (рис. 15-8).
Рис. 15-8. Мейоз включает два последовательных деления. Перед первым делением генетический материал удваивается с образованием конъюгированных хромосом (2n2c). После первого деления мейоза в дочерних клетках уменьшаются количество хромосом и содержание ДНК; остаётся по 23 конъюгированных (удвоенных) хромосомы с диплоидным содержанием ДНК (1n2c). После второго деления мейоза дочерние клетки получают по 23 хромосомы с гаплоидным содержанием ДНК (1n1c) — 22 аутосомы и одну половую хромосому. n — число хромосом, c — количество ДНК. [17]
Аномалии хромосом
Хромосомные нарушения возникают в мейозе овогенеза или сперматогенеза de novo, поэтому родители могут быть здоровы по этому признаку.
Аномалии числа хромосом возникают вследствие нерасхождения хромосом в мейозе (рис. 15-9).
· Половые хромосомы. Синдром Тернера (45Х0) встречается с частотой 1:2500, синдром Кляйнфелтера (47ХХY) ¾ 1:1000, 47ХХХ ¾ 1:1000, 47ХYY ¾ 1:1000.
· Аутосомы. Синдром Дауна (трисомия 21) встречается с частотой 1:700, синдром Эдвардса (трисомия 13) ¾ 1:4000), синдром Патау (трисомия 18) ¾ 1:8000.
Рис. 15-9. Нерасхождение хромосом в мейозе. [150]
Аномалии структуры хромосом. В ходе кроссинговера в хромосомах, обменивающихся гомологичными участками, возникает перераспределение или утеря части генного материала: инверсии, делеции, дупликации, транслокации.
Транслокация гена SRY, кодирующего TDF, из Y-хромосомы в X–хромосому в ходе кроссинговера приводят к изменению пола и дисгенезии гонад. В случае оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом с Y-хромосомой, утратившей ген SRY, генетические мужчины (46XY) имеют женский фенотип и, наоборот, при оплодотворении яйцеклетки X–хромосомой, получившей ген SRY,генетические женщины (46XX) имеют мужской фенотип.
Пренатальная диагностика. Исследование кариотипа клеток, полученных при амниоцентезе или биопсии ворсин хориона.
СТАДИЯ ФОРМИРОВАНИЯ
Стадия формирования гамет заключается в морфологической дифференцировке сперматид и образовании сперматозоидов. Эта стадия отсутствует в овогенезе.
ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ
Трансформированные незрелые половые клетки способны к дифференцировке в различные клеточные типы. Степень и направление дифференцировки варьируют. Встречаются опухоли, состоящие из соматических (тератомы), внезародышевых (опухоли желточного мешка) и недифференцированных клеток (семиномы).
· Семинома — наиболее часто встречаемая герминома у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. Диагностическим маркёром неоплазмы служит 12 хромосома с удвоенным коротким плечом. В крови больных повышается уровень хорионического гонадотропина.
· Тератокарцинома яичка происходит из зародышевых клеток, трансформированных до наступления мейоза или на его раннем этапе, поэтому в начальной стадии опухоль напоминает эмбрион с тремя первичными зародышевыми листками (мужская беременность). На поздней стадии в тератокарциноме обнаруживаются производные всех трёх зародышевых листков: железы (из энтодермы), хрящ (из мезодермы), многослойный плоский эпителий, волосы (из эктодермы). В крови больных выявляется повышенный уровень a-фетопротеина.
Мужская половая система состоит из половых желёз (яички), комплекса половых протоков (выносящие канальцы, проток придатка, семявыносящий проток, семявыбрасывающий проток), добавочных желёз (семенные пузырьки, предстательная железа, бульбоуретральные железы) и полового члена.
Яички (testis), в отличие от яичников, располагаются вне полости тела (в мошонке). Это обстоятельство важно для нормального течения сперматогенеза, происходящего при температуре 34 °C и ниже. Снаружи яичко покрыто соединительнотканной белочной оболочкой (t. albuginea) (рис. 15-10). Внутренний её слой богат кровеносными сосудами — сосудистая оболочка (t. vasculosa). Утолщение белочной оболочки, вдающееся с одной стороны в паренхиму яичка, называется средостением (mediastinum testis). От средостения внутрь яичка отходят перегородки, разделяющие его на дольки конической формы. Каждая долька содержит от одного до четырёх извитых семенных канальцев (tubulus seminifer contortus), выстланных сперматогенным эпителием (epithelium spermatogenicum). В рыхлой соединительной ткани между семенными канальцами расположены интерстициальные эндокринные клетки (endocrinocytus interstitialis). По мере приближения к средостению семенные канальцы продолжаются в прямые (tubuli recti). Их стенка образована кубическим эпителием и базальной мембраной, окружённой тонкой соединительнотканной оболочкой. Прямые канальцы впадают в сеть яичка (rete testis) — систему анастомозирующих тонкостенных трубочек, продолжающихся в выносящие канальцы придатка. Эпителий, выстилающий сеть яичка, представлен кубическими клетками. Некоторые клетки на апикальной поверхности имеют по одной ресничке, способствующей продвижению сперматозоидов. Под базальной мембраной эпителия располагается рыхлая соединительная ткань, окружающая трубочки rete testis снаружи. Генеративная функция (сперматогенез, spermatogenesis) осуществляется в извитых семенных канальцах, а эндокринная (синтез мужских половых гормонов) — в интерстициальных эндокринных клетках.
Рис. 15-10. Яичко с придатком. А — соединительнотканная строма яичка и придатка. Б — паренхима яичка и придатка. [17]
ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ
Клетки расположены в рыхлой волокнистой соединительной ткани между семенными канальцами. Это типичные эндокринные клетки, синтезирующие мужские половые гормоны стероидной природы (андрогены). Для этих клеток характерны развитая гладкая эндоплазматическая сеть, многочисленные митохондрии, жировые включения.
Андрогены
Андрогены — мужские половые гормоны. Существует несколько стероидов с андрогенной активностью. Интерстициальные эндокринные клетки синтезируют 95% циркулирующего в крови тестостерона, дигидротестостерон и предшественник тестостерона андростендион (обладает слабой андрогенной активностью) (рис. 15-11).
Рис. 15-11. Биосинтез тестостерона. Тестостерон синтезируется из холестерина, поступающего в клетку в составе ЛНП, через опосредованный рецептором эндоцитоз Из цитоплазмы холестерин с помощью белка-переносчика стеринов SCP-2 (Sterol Carrier Protein-2) транспортируется в митохондрию. Десмолаза митохондрий катализирует образование из холестерина прегненолона, который транспортируется обратно в цитоплазму. Ферменты, участвующие в дальнейшем синтезе тестостерона, локализуются в цитозоле, гладкой эндоплазматической сети или митохондриях. В клетках-мишенях тестостерон может быть конвертирован в дигидротестостерон, эстрадиол или андростендион. [82]
· Тестостерон — (17b)-17-гидроксиандрост-4-ен-3-он, C19H28O2, мол. масса 288,43 — основной циркулирующий андроген, суточная секреция — 5 мг. До наступления половой зрелости содержание тестостерона в крови весьма низко.
· Андростендион с помощью 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы конвертируется в тестостерон в интерстициальных эндокринных клетках яичка и клетках-мишенях.
Мутация гена 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы характеризуется нарушением синтеза тестостерона. В крови повышено содержание андростендиона (субстрата дефектного фермента). Клинически у новорождённого выявляются микрофаллия (гипоплазия полового члена), гипоспадия (нижняя расщелина уретры со смещением наружного отверстия мочеиспускательного канала на вентральную поверхность пениса, в мошонку или промежность).
· Дигидротестостерон образуются из тестостерона при помощи фермента 5a-редуктазы в интерстициальных эндокринных клетках и клетках-мишенях (например, в простате, семенных пузырьках). Гормон необходим для дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член) и предстательной железы. Этот анаболический стероид запрещён законодательством ряда стран к применению (кроме диагностических целей).
Мутация гена 5a-редуктазы. Ребёнок рождается с минимальными проявлениями вирилизации наружных половых органов. Клинически дефицит 5a-редуктазы не отличим от недостаточности 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы.
· Ароматизация тестостерона. В печени и жировой ткани из тестостерона с помощью Р450 ароматазы образуется основное количество эстрадиола.
Транспортные белки (b-глобулин и альбумин) связывают в крови до 99% тестостерона. Андрогенсвязывающий белок отвечает за поддержание высокого уровня тестостерона в сперматогенном эпителии путём накопления тестостерона в просвете семенных канальцев.
Рецептор андрогенов (ген AR) относится к ядерным, содержит ДНК–связывающую область. Известно множество мутаций, приводящих к полной или частичной нечувствительности мишеней к андрогенам.
Синдром тестикулярной феминизации (популяционная частота 1:20 000). При полной резистентности к андрогенам ребёнок имеет кариотип 46ХY, но внешне выглядит как несомненная девочка. Влагалище завершается слепым карманом, имеются гипопластические мужские протоки вместо фаллопиевых труб и матки; яички расположены в брюшной полости, паховом канале или в больших половых губах. Эндогенный эстроген, синтезируемый в яичках, стимулирует развитие молочных желёз в период полового созревания.
Функции. В эмбриогенезе андрогены контролирует развитие плода по мужскому типу. В период полового созревания они обеспечивают становление физических признаков мужского пола (оволосение по мужскому типу, огрубение голоса, рост мышечной массы), поддерживают рост хряща, стимулируют закрытие эпифизарных пластинок. С наступлением половой зрелости тестостерон необходим для поддержания сперматогенеза. Железистые клетки добавочных желёз чувствительны к андрогенам. Тестостерон стимулирует рост и секреторную активность предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных желёз.
Деградация андрогенов. В печени метаболиты гормонов соединяются с глюкуроновой кислотой и далее выводятся с мочой.
Лютеинизирующий гормон
Лютеинизирующий гормон (лютропин) — стимулятор синтеза андрогенов интерстициальными эндокринными клетками яичка. В мембране этих клетки лютеинизирующий гормон взаимодействует с рецептором, связанным с G–белком, активирующим аденилатциклазу. Увеличение в цитозоле цАМФ стимулирует протеинкиназу А (РКА), регулирующую экспрессию SCP (Sterol Carrier Protein), SAP (Sterol-Activating Protein) и ферментов синтеза тестостерона.
ИЗВИТЫЕ СЕМЕННЫЕ КАНАЛЬЦЫ
Извитые семенные канальцы(рис. 15-12) выстланы сперматогенным эпителием, содержащим клетки двух типов — гаметы с их предшественниками на различных стадиях дифференцировки (сперматогонии, сперматоциты первого порядка, сперматоциты второго порядка, сперматиды, сперматозоиды) и поддерживающие эпителиальные клетки (сустентоциты) (рис. 15-12А). Снаружи канальцы окружены тонкой соединительнотканной оболочкой. Извитые семенные канальцы открываются в прямые, по которым сперматозоиды попадают в сеть яичка.
Рис. 15-12. Извитые семенные канальцы. Канальцы выстланы сперматогенным эпителием (1). Между канальцами видны крупные интерстициальные эндокринные клетки (2). В просвете канальцев (3) находятся сперматозоиды. Окраска гематоксилином и эозином.
Рис. 15-12А. Сперматогенный эпителий. На базальной мембране располагаются поддерживающие эпителиальные клетки, а также сперматогонии типов А и В. Ближе к просвету канальца лежат сперматоциты первого и второго порядков, над которыми находятся сперматиды на различных этапах развития и сперматозоиды. [17]
Сустентоциты
Широкое основание сустентоцитов (sustentocytus, поддерживающих эпителиальных клеток) находится на базальной мембране, а суженная складчатая апикальная часть достигает просвета канальца. При помощи плотных контактов сустентоциты делят сперматогенный эпителий на базальное и адлюминальное пространства. В базальном пространстве находятся только сперматогонии. В адлюминальном пространстве располагаются сперматоциты первого и второго порядков, сперматиды и сперматозоиды (см. рис. 15-12). Между сустентоцитами и гаметами устанавливаются адгезионные и щелевые контакты (рис. 15-13). Сустентоциты оказывают физическую поддержку развивающимся гаметам, обеспечивают их питательными веществами (трофическая функция), поглощают продукты метаболизма, фагоцитируют остатки цитоплазмы формирующихся сперматозоидов (резидуальные тельца) и дегенерирующие половые клетки, секретируют жидкость для транспорта сперматозоидов в семенных канальцах.
Гематотестикулярный барьер. Поддерживающие клетки в период полового созревания вблизи базальной мембраны образуют плотные контакты, формирующие гематотестикулярный барьер. Благодаря такому барьеру, в адлюминальном пространстве создаётся специфическая гормональная среда с высоким уровнем тестостерона. Барьер изолирует созревающие половые клетки от токсических веществ и препятствует развитию аутоиммунного ответа против поверхностных Аг, экспрессирующихся на мембране созревающих сперматозоидов.
Рис. 15-13. Типы и локализация межклеточных контактов в сперматогенном эпителии. Сустентоциты связаны плотными, адгезионными и щелевыми контактами. Между поддерживающими эпителиальными клетками в их базальной части локализуются плотные контакты, отвечающие за формирование гематотестикулярного барьера. В апикальной части клетки связаны щелевыми контактами. В плотных контактах молекулы адгезионного контакта JAM, окклюдины и клаудины через ZO-1 и ZO-2 взаимодействуют с актином. Между сустентоцитами и гаметами устанавливаются адгезионные и щелевые контакты. [43]
Продукты секреции. В кровь сустентоциты секретируют эстрогены, ингибин, мюллеров ингибирующий фактор MIF (в плодном периоде). В адлюминальном пространстве поддерживающие эпителиальные клетки накапливают андроген-связывающий белок, фактор стволовых клеток, трансферрин, активаторы плазминогена.
· Андрогенсвязывающий белок — фактор, обеспечивающий поддержание высокой концентрации тестостерона в сперматогенном эпителии путём накопления гормона в просвете семенных канальцев.
· Фактор стволовых клеток (SCF) необходим для сохранения популяции сперматогоний.
· Трансферрин, кроме транспорта железа в сперматогенный эпителий, является мощным митогенным фактором.
· Протеазы (катепсины, активаторы плазминогена) и ингибиторы протеаз (серпины, цистатины) влияют на протеолитические реакции, что важно для миграции созревающих половых клеток из базального пространства в адлюминальное.
Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин) — главный стимулирующий фактор сустентоцитов. Рецепторы фолликулостимулирующего гормона, относятся к связанным с G–белком, активирующим аденилатциклазу. Увеличение в цитозоле цАМФ повышает секреторную функцию поддерживающих эпителиальных клеток.
СПЕРМАТОГЕНЕЗ
Сперматогенез (путь от сперматогонии до сперматозоида) в извитых семенных канальцах длится 65 дней, но окончательная дифференцировка сперматозоидов происходит в протоке придатка яичка в течение следующих двух недель. Только в области хвоста придатка сперматозоиды становятся зрелыми половыми клетками и приобретают способность к самостоятельному передвижению и оплодотворению яйцеклетки. Сперматогенез подразделяют на стадии размножения, роста, созревания и формирования. На стадии размножения выделяют сперматогонии типов А и В (рис. 15-12).
Сперматогонии типа А
Среди сперматогоний типа А по степени конденсации хроматина различают тёмные и светлые клетки. Тёмные сперматогонии считаются резервными стволовыми клетками, редко вступающими в митоз. Светлые сперматогонии — полустволовые клетки, находящиеся в непрерывно следующих друг за другом клеточных циклах (интерфаза сменяется митозом). В результате деления светлой клетки типа А образуются либо две клетки типа В (симметричный митоз), либо одна клетка типа В и одна светлая клетка типа А (асимметричный митоз).
Сперматогонии типа В
Сперматогонии типа В имеют круглое ядро и конденсированный хроматин. Они также вступают в митоз, но при этом остаются связанными друг с другом при помощи цитоплазматических мостиков. После ряда митотических делений сперматогонии типа В дифференцируются в сперматоциты первого порядка, которые из базального пространства перемещается в адлюминальное и вступают в стадию роста. В стадии роста объём сперматоцитов первого порядка увеличивается в 4 и более раз.
Клеточные ассоциации
На стадиях размножения, роста и созревания сперматогенные клетки входят в состав клеточных ассоциаций (рис. 15-14). Светлая сперматогония типа А формирует клон сперматогенных клеток (синцитий), в котором клетки остаются связанными цитоплазматическими мостиками до стадии формирования. Клеточная ассоциация в своем развитии от сперматогоний до сперматозоидов проходит шесть стадий (I–VI), для каждой из которых существует характерный тип сочетания сперматогенных клеток. В ходе сперматогенеза клеточные ассоциации находятся на различных стадиях развития, что обусловливает мозаичное распределение клеточных ассоциаций в составе сперматогенного эпителия.
Рис. 15-14. Клон сперматогенных клеток. На стадиях размножения, роста и созревания сперматогенные клетки связаны цитоплазматическими мостиками. Только на стадии формирования гамет цитоплазматические мостики разрываются, и сперматозоиды оказываются свободными. [17]
Созревание
За стадией роста наступает стадия созревания, которая состоит из следующих друг за другом двух делений мейоза. В результате первого деления из одного сперматоцита первого порядка образуется два сперматоцита второго порядка, а после второго деления — четыре сперматиды (см. рис. 15-8 и 15-12). Сперматиды располагаются вблизи просвета канальца. Каждая сперматида вчетверо мельче сперматоцита первого порядка и имеет ядро с гаплоидным набором хромосом.
Формирование
Спермиогенез — постмейотическая стадия морфологической дифференцировки сперматиды в сперматозоид. В составе комплекса Гольджи (на одном из полюсов ядра) появляется акросомный пузырёк с акросомной гранулой, одновременно центриоли мигрируют на противоположную сторону ядра и инициируют сборку аксонемы. Акросомная гранула заполняет акросомный пузырёк и образуется акросомная шапочка. Хроматин конденсируется, ядро вытягивается и приобретает окончательную форму. Цитоплазматические микротрубочки, растущие от центриолей, образуют цилиндрическую манжетку, способствующую элонгации сперматиды. Митохондрии располагаются спиралеобразно вокруг аксонемы. Сперматида переворачивается хвостом в просвет канальца. Между клетками разрываются цитоплазматические мостики, а сформировавшиеся сперматозоиды оказываются свободными.
Пластичность межклеточных контактов в сперматогенном эпителии. Выход сперматоцитов из базального пространства в адлюминальное и последующее отделение дифференцированных сперматозоидов от поддерживающих клеток обусловлены дезинтеграцией межклеточных контактов как между сустентоцитами, так между сустентоцитами и гаметами (см. рис. 15-13). Главную роль в дезинтеграции контактов играют протезы и цитокины, в т.ч. TGFb 3 и TNFa. Высокие концентрации тестостерона и Ca2+ способствуют восстановлению межклеточных контактов.
Мужское бесплодие
В эякуляте здорового мужчины содержится примерно от 150 до 600 млн сперматозоидов. В 23% случаев мужского бесплодия обнаруживается патозооспермия (отсутствие или недостаточное количество сперматозоидов, морфологические дефекты, снижение подвижности сперматозоидов).
· Неподвижные сперматозоиды. При синдромах Картагенера и неподвижных ресничек сперматозоиды не передвигаются, хотя такие мужчины потенциально фертильны. В этих случаях проводят оплодотворение in vitro с последующим введением концептуса в матку.
· Дефектная акросома. По разным оценкам, эта патология составляет до 15% мужского бесплодия. Сперматозоиды имеют головку округлой формы, они подвижны, но невозможна акросомная реакция.
· Азооспермия. В эякуляте нет сперматозоидов. Причины: дефекты сперматогенеза при мутациях гена одного из факторов азооспермии (фактор 1 азооспермии, ген AZF; фактор 2 азооспермии, ген AZF2; Y-сцепленное наследование), лучевое поражение, непроходимость выводящих путей мужской половой системы.
· Олигозооспермия. Число сперматозоидов в 1 мл эякулята 20 млн и менее.
Спермограмма включает характеристики сперматозоидов (количество, морфология, жизнеспособность, подвижность, агглютинация) и семенной жидкости (объём, рН, вязкость, лейкоциты, микрофлора).
Биохимическое исследование (цинк, лимонная кислота, фруктоза, кислая фосфатаза) спермы проводят для оценки функциональной активности предстательной железы и семенных пузырьков.
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СПЕРМАТОГЕНЕЗА
Гипоталамо-гипофизарная система при помощи гонадолиберина активирует синтез и секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, влияющих на активность поддерживающих эпителиальных и интерстициальных эндокринных клеток. В свою очередь вырабатываемые в яичке гормоны корректируют эндокринную деятельность гипоталамо-гипофизарной системы (рис. 15-15).
Гонадолиберин
Гонадолиберин поступает в кровь из аксонов нейросекреторных клеток в пульсирующем режиме с пиковыми интервалами около двух часов. Гонадотропные гормоны, как и гонадолиберин, высвобождаются в кровь также в пульсирующем режиме, что особенно характерно для лютропина, пики концентрации которого в крови мужчин наблюдаются с интервалами 90–120 мин.
Гонадотропные гормоны
Секреция гонадотропных гормонов поддерживается гонадолиберином, а угнетается тестикулярными гормонами. Тормозящий эффект тестостерона на секрецию лютропина в основном проявляется на уровне гипоталамуса (через синтез гонадолиберина), тогда как эстрогены снижают чувствительность гонадотропных клеток к гонадолиберину. Половые стероиды слабо влияют на секрецию фоллитропина, в то время как пептидный гормон ингибин оказывает выраженное подавляющее действие на синтез фоллитропина. Мишени гонадотропных гормонов — яички. Сустентоциты имеют рецепторы фоллитропина, а интерстициальные эндокринные клетки — лютропина.
Фоллитропин активирует в поддерживающих эпителиальных клетках синтез и секрецию ингибина и эстрогенов.
Лютропин стимулирует в интерстициальных эндокринных клетках синтез и секрецию тестостерона.
Пролактин. Механизмы участия пролактина в регуляции функций яичка не очень ясны, хотя секреция адекватного количества пролактина кажется необходимой для синтеза тестостерона. Увеличение уровня пролактина в крови ведёт к подавлению синтеза тестостерона. У больных с выраженной гиперпролактинемией в результате снижения секреции тестостерона развивается импотенция.
Рис. 15-15. Гормональная регуляция сперматогенеза. Секрецию гонадотропных гормонов регулирует гонадолиберин. Фоллитропин стимулирует в сустентоцитах секрецию андроген-связывающего белка (АСБ), а также ингибина, который блокирует секрецию фоллитропина гонадотрофами аденогипофиза по принципу отрицательной обратной связи. Лютропин активирует в интерстициальных эндокринных клетках секрецию тестостерона. Часть тестостерона поступает в кровоток, а другая часть в сустентоцитах соединяется с АСБ и секретируется в адлюминальное пространство, или путём ароматизации превращается в эстрогены. Циркулирующие в крови тестостерон и эстрадиол оказывают отрицательный обратный эффект на секрецию лютропина. [114]
Тестикулярные гормоны
Тестостерон поступает в сустентоциты, в цитозоле связывается с АСБ и далее секретируется в адлюминальное пространство, для поддержания сперматогенеза. Часть тестостерона конвертируется в эстрогены. Тестостерон и эстрогены крови оказывают ингибирующий эффект на секрецию лютропина гонадотрофами аденогипофиза.
Эстрадиол. В гладком эндоплазматическом ретикулуме сустентоцитов путём ароматизации происходит превращение тестостерона, синтезированного в интерстициальных эндокринных клетках, в эстрогены. Эстрогены связываются с рецепторами в интерстициальных эндокринных клетках и по паракринному механизму подавляют синтез тестостерона.
Ингибин. В ответ на стимуляцию фоллитропином клетки сустентоциты секретируют ингибин, блокирующий синтез фоллитропина гонадотропными клетками аденогипофиза. Структура ингибина гомологична MIF, секретируемому фетальными сустентоцитами.
Гипогонадизм
Комментарии
Отправить комментарий