Яичник

 

Поверхность яичника покрыта одним слоем кубических эпителиальных клеток (mesovarium), находящихся на толстой соединительнотканной пластинке — белочной оболочке яичника (t. albuginea). Паренхима яичника (рис. 15-20, 15-20А) состоит из коркового и мозгового вещества. Мозговое вещество органа образовано рыхлой соединительной тканью, богатой эластическими волокнами, кровеносными, лимфатическими и нервными сплетениями. От артерий и вен, имеющих извилистый ход, к корковому веществу отходят короткие радиальные сосуды. Корковое вещество содержит: примордиальные фолликулы, растущие фолликулы (первичные, вторичные и третичные), зрелые фолликулы, жёлтые тела (corpus luteum), белые тела (corpus albicans), атретические фолликулы (folliculus atreticus).

Рис. 15-20. Яичник. В корковом веществе видны примордиальные фолликулы (1), первичный фолликул (2), жёлтое тело (3), атретический фолликул (4). Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 15-20А. Яичник. В корковом веществе яичника располагаются фолликулы и их производные различной степени зрелости. Мозговое вещество представлено рыхлой соединительной тканью, содержащей сосудистые и нервные сплетения. [17]

Рак яичников, составляющий главную причину смертности в группе гинекологических опухолей, выявляют у одной из 70 женщин. Определение опухолевого маркёра СА 125 рекомендовано лицам, имеющим семейные случаи этого заболевания. Наиболее часто возникает кистозная опухоль, происходящая из поверхностного эпителия, содержит серозную жидкость или слизь. Дисгерминомы (эквивалент семиномы яичка) образуются из зародышевых клеток. Из стволовых клеток мезенхимы коркового вещества яичников происходят тека-клеточные, гранулёза-клеточные и гранулёза-тека-клеточные опухоли.

Овариальный цикл

Первая половина овариального цикла — фолликулярная (под влиянием ФСГ происходит развитие части примордиальных фолликулов), вторая половина — лютеиновая (под влиянием ЛГ из клеток овулировавшего фолликула формируется эндокринная железа — жёлтое тело). Овуляция приходится примерно на середину цикла. Развитие фолликулов происходит по схеме: примордиальный ® первичный ® вторичный ®третичный ® зрелый (преовуляторный). Овариальный цикл сопровождается характерными изменениями содержания гормонов в крови (рис. 15-21).

РАЗВИТИЕ ФОЛЛИКУЛА

Примордиальные фолликулы

Примордиальные фолликулы (folliculus ovaricus primordialis) располагаются непосредственно под белочной оболочкой яичника в виде компактных групп. Каждый примордиальный фолликул состоит из крупной округлой клетки — овоцита первого порядка, покрытого одним слоем плоских фолликулярных клеток (гранулёза, клетки гранулёзы) и окружён базальной мембраной. Многочисленные отростки фолликулярных клеток достигают плазмолеммы овоцита и образуют с ним щелевые и адгезионные контакты. При рождении девочки в яичниках содержится около двух миллионов примордиальных фолликулов. С наступлением половой зрелости таких фолликулов остаётся не более 400 тысяч. 98% примордиальных фолликулов в течение репродуктивного периода погибает, около 2% достигает стадии первичного и вторичного фолликулов, не более 400 развивается в преовуляторный фолликул и подвергается овуляции (каждый цикл — 1, много реже — 2).

· Риск генных дефектов плода увеличивается с возрастом матери, что не в последнюю очередь объясняется чрезвычайно большой продолжительностью жизни овоцита до его оплодотворения (до 40–50 лет). Частота рождения детей с синдромом Дауна увеличивается с возрастом матери от 1:2000 в 20 лет до 1:12 в 50 лет.

· Каждый овариальный цикл от 3 до 30 примордиальных фолликулов под влиянием ФСГ вступает в фазу роста и формирует первичные фолликулы. Все начавшие развитие, но не достигшие стадии овуляции фолликулы подвергаются атрезии. Атретические фолликулы содержат погибший овоцит, полость отсутствует, характерна сморщенная прозрачная оболочка, окружённая дегенерирующими фолликулярными клетками, между которыми находятся волокнистые структуры.

· Без стимуляции фоллитропином некоторые примордиальные фолликулы развиваются до стадии вторичного фолликула. Это происходит при ановуляторном цикле (до периода полового созревания, при беременности, при использовании пероральных контрацептивов), так и во время овуляторного цикла.

Первичные фолликулы

В первичных фолликулах (folliculus ovaricus primarius) фолликулярные клетки из плоских превращаются в кубические. Овоцит увеличивается в размерах.

Вторичные фолликулы

Фолликулярные клетки вторичных фолликулов (folliculus ovaricussecundarius) начинают активно делиться, в результате чего вокруг овоцита первого порядка образуется несколько слоёв кубических клеток. Между овоцитом и окружающими его фолликулярными клетками появляется толстая прозрачная оболочка (zona pellucida). Растущий фолликул приобретает наружную оболочку из элементов стромы яичника — theca. В составе этой оболочки различают внутренний клеточный слой (theca interna), содержащий синтезирующие андрогены интерстициальные клетки и богатую капиллярную сеть, и наружный фиброзный слой (theca externa), образованный соединительной тканью. Theca interna часто именуют просто тека. Интерстициальные клетки — клетки паренхимы яичника, вероятно, имеют одинаковый генез с клетками theca interna. Они также синтезируют и секретируют андрогены. Рост фолликула стимулируют ФСГ, эстрогены, норадреналин, инсулиноподобный фактор роста IGF-I.

· ФСГ в клетках гранулёзы индуцирует синтез ароматазы, которая катализирует превращение эстрогенов из андрогенов.

Недостаточность плацентарной ароматазы. Ароматизация фетальных андрогенов из коры надпочечников плода в плаценте беременной играет существенную роль в синтезе эстрогенов. Недостаточность плацентарной ароматазы приводит к снижению в крови беременной уровня эстрогенов и повышению уровня андрогенов, что сопровождается маскулинизацией беременной женщины.

· Эстрогены (преимущественно 17b-эстрадиол) стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток (количество клеток гранулёзы стремительно увеличивается, фолликул растёт) и экспрессию новых рецепторов ФСГ и стероидов. Эстрогены усиливают действие фоллитропина на фолликулярные клетки, предотвращают атрезию фолликула.

· Норадреналин, действует на клетки гранулёзы через b₂‑адренорецепторы, стимулирует в них стероидогенез, облегчает действие гонадотропных гормонов на продукцию стероидов и тем самым ускоряет развитие фолликула.

· Инсулиноподобный фактор роста IGF-I через рецепторную тирозин киназу стимулирует пролиферацию клеток гранулёзы, усиливает в них синтез прогестерона и ингибина.

Рис. 15-21. Дифференцировка фолликула. А — стадии развития: 1 — плоские фолликулярные клетки примордиального фолликула становятся кубическими, а фолликул дифференцируется в первичный; овоцит покрыт одним слоем фолликулярных клеток. 2 — вторичный фолликул; под влиянием фоллитропина увеличивается количество фолликулярных клеток, вокруг фолликула формируется оболочка (theca); 3 — третичный фолликул; между фолликулярными клетками образуются полости, заполненные фолликулярной жидкостью; 4 — зрелый фолликул (преовуляторный); сливаются отдельные пространства между фолликулярными клетками и образуется единая полость, заполненная фолликулярной жидкостью; яйцеклетка оттесняется к стенке фолликула. Б — связь фолликулярных клеток и яйцеклетки. Базальная мембрана отделяет фолликулярные клетки от окружающих тканей. Между фолликулярными клетками и яйцеклеткой находится прозрачная оболочка. Фолликулярные клетки при помощи цитоплазматических отростков проникают через прозрачную оболочку и достигают плазматической мембраны яйцеклетки. [17]

Третичные фолликулы

Третичные фолликулы (folliculus ovaricus tertiarius) характеризуются дальнейшим ростом. Между фолликулярными клетками появляются округлые полости, заполненные жидкостью (liquor folliculi). Появляется доминантный фолликул, опережающий в росте остальные, а в его составе формируется выраженная theca.

· Фолликулярные клетки усиливают продукцию эстрогенов. Эстрогены по аутокринному механизму увеличивают плотность рецепторов фоллитропина в мембране фолликулярных клеток.

· Фоллитропин стимулирует появление в мембране фолликулярных клеток рецепторов лютропина.

· Высокое содержание эстрогенов в крови блокирует секрецию фоллитропина, что тормозит развитие других первичных фолликулов истимулирует секрецию ЛГ.

· Уровень лютропина поднимается в конце фолликулярной стадии цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует синтез андрогенов в клетках theca.

· Андрогены из theca через базальную мембрану (стекловиднаяоболочка на более поздних стадиях развития) диффундируют вглубь фолликула в клетки гранулёзы, где при помощи ароматазы конвертируются в эстрогены.

Зрелый фолликул

Зрелый фолликул (folliculus ovaricus matures) достигает 1–2,5 см в диаметре, прежде всего за счёт накопления жидкости в его полости. В полость пузырька вдаётся холмик из фолликулярных клеток (cumulus oophorus), внутри которого находится яйцеклетка. Яйцеклетка (на стадии овоцита первого порядка) окружена прозрачной оболочкой, снаружи от которой располагаются фолликулярные клетки (corona radiata). Стенка зрелого фолликула состоит из прозрачной оболочки, зернистой оболочки, теки.

Уровень эстрогенов быстро увеличивается, достигая пика приблизительно за 24–36 часов до овуляции.

Содержание ЛГ увеличивается постепенно до середины цикла. Резкий подъём его уровня происходит через 12 часов после наступления пика эстрогенов. Лютропин вызывает лютеинизацию клеток гранулёзы и theca interna (накопление жёлтого пигмента, липидов) и индуцирует преовуляторный синтез прогестерона.

Преовуляторное повышение уровня прогестерона облегчает положительное обратное действие эстрогенов (через синтез и секрецию лютропина), а также индуцирует преовуляторный пик фоллитропина за счёт усиления гипофизарного ответа на гонадолиберин.

Овуляция

Рис. 15-21А. Овулировавший овоцит. Диаметр овоцита приблизительно 150 мкм, в центре хорошо заметно крупное ядро. Расположенные вокруг овоцита вакуолизированные, нагруженные липидами клетки гранулёзы образуют лучистый венец.

Овуляция (рис. 15-21А) происходит примерно через 24–36 часов после пика эстрогенов и через 10–12 часов после достижения пика ЛГ, чаще всего на 11‑й, 12‑й или 13‑й дни 28‑дневного цикла. Однако, следует помнить, что при 28‑дневном цикле овуляция возможна между 8‑м и 20‑м днями. Истончение и разрыв стенки фолликула происходят под влиянием простагландинов и протеолитических ферментов гранулёзы.

Первое мейотическое деление овоцита завершается в зрелом фолликуле перед овуляцией на пике ЛГ. Лютропин стимулирует деление овоцита первого порядка с образованием овоцита второго порядка и первого полярного тельца.

Второе деление мейоза завершается не ранее оплодотворения.

· Фолликулярная киста — функциональная киста яичника —развивается из неовулировавшего зрелого фолликула, или после овуляции, если стенки фолликула в месте разрыва немедленно сомкнулись. Полость кисты выстилают гранулёза-лютеиновые гормон-продуцирующие клетки. Киста имеет диаметр более 2 см, обнаруживается пальпацией, или с помощью ультразвукового исследования, обычно разрешается спонтанно.

· Синдром поликистоза яичников характеризуется хроническим отсутствием овуляции, связанным с избытком андрогенов и лютропина и дефицитом фоллитропина. Синдром находят у 3-7% женщин репродуктивного возраста. Яичник вырабатывает избыточное количество андрогенных стероидов (преимущественно андростендион). Повышенное содержание андростендиона и других андрогенов препятствуют созреванию фолликулов, следствием чего является ановуляция, олигоаменорея, гирсутизм, ожирение.

Жёлтое тело

В лютеиновую стадию овариально-менструального цикла под действием ЛГ на месте лопнувшего зрелого фолликула образуется менструальное жёлтое тело. Жёлтое тело развивается из элементов преовуляторного фолликула и состоит из лютеинезированных фолликулярных клеток (гранулёза-лютеиновые) и клеток theca interna (тека-лютеиновые), между которыми расположены капилляры синусоидного типа (рис. 15-22). В процессе лютеинизации клетки гипертрофируются, в них увеличивается содержание элементов гладкой эндоплазматической сети, накапливаются жировые включения. Васкуляризация жёлтого тела увеличивает поступление холестерина в клетки гранулёзы и влияние лютропина на стероидогенез. Лютропин стимулирует в клетках гранулёзы синтез прогестерона. В клетках гранулёзы отсутствует активность десмолазы и 17a-гидроксилазы, поэтому прогестерон не вступает в дальнейшие превращения, а секретируется в кровь. Менструальное жёлтое тело функционирует в лютеиновую стадию цикла, поддерживая в крови высокий уровень эстрогенов и прогестерона, обеспечивающих подготовку эндометрия к имплантации. Дальнейшее развитие жёлтого тела стимулирует ХГТ, вырабатываемый в трофобласте. Если оплодотворения не произошло, жёлтое тело подвергается инволюции, а в крови резко снижается содержание прогестерона и эстрогенов.

Рис. 15-22. Жёлтое тело состоит из гранулёза-лютеиновых (в центре) и окружающих их тека-лютеиновых клеток. [17]

Менструальное жёлтое тело функционирует до завершения цикла (имплантации нет). Уровень прогестерона достигает пика через 8–9 дней после овуляции, что приблизительно соответствует времени имплантации.

Жёлтое тело беременности. ХГТ, секретируемый клетками трофобласта, через рецепторы ЛГ лютеиновых клеток стимулирует рост жёлтого тела, достигающего в диаметре 5 см, и увеличивает продукцию половых гормонов. Высокий уровень прогестерона и эстрогенов сохраняет развивающуюся беременность. Релаксин — гормон из семейства инсулинов, синтезируется клетками жёлтого тела и цитотрофобластом — в течение беременности оказывает расслабляющий эффект на миометрий и уменьшает плотность лонного сочленения. Жёлтое тело беременности активно в течение первой половины беременности, затем его функция постепенно угасает.

Белое тело — соединительнотканный рубец на месте дегенерировавшего жёлтого тела.

Гормональная регуляция овариального цикла

Овариально-менструальный цикл (рис. 15-23) контролируют гипофизарные гонадотропины — ФСГ и ЛГ. Эндокринную функцию передней доли гипофиза регулирует гипоталамический люлиберин. В свою очередь гормоны яичника (эстрогены, прогестерон, а также ингибин) вовлечены в регуляцию синтеза и секреции гонадотропинов гипофиза и люлиберина. Таким образом, циклические изменения яичника и эндометрия — иерархическая (гипоталамус ® гипофиз ®яичники ® матка) и саморегулируемая (яичники ® гипоталамус и гипофиз) система, функционирующая в течение репродуктивного периода (от менархе до наступления климактерических изменений — менопаузы).

Рис. 15-23. Овариально-менструальный цикл. Циклические изменения содержания в крови гонадотропных гормонов регулируют созревание очередного фолликула и овуляцию (А и Б). По мере развития фолликула в крови повышается уровень эстрогенов, а с момента овуляции и образования жёлтого тела увеличивается концентрация прогестерона (Б и В). Эстрогены и прогестерон вызывают характерные изменения в эндометрии матки в зависимости от стадии цикла (В и Г). [17]

ГОНАДОЛИБЕРИН

Гонадолиберин (люлиберин) синтезируют нейроэндокринные клетки предзрительного поля и гипоталамической области. Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1–3‑часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. При этом период полужизни гонадолиберина в крови занимает 2–4 мин, что способствует циклическому воздействию гонадолиберина на клетки-мишени. Из гипоталамуса по портальной системе кровотока люлиберин поступает а аденогипофиз, где стимулирует секрецию гонадотрофных клеток (рис. 15-24). Частоту и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов и прогестерона. В фолликулярную стадию цикла гонадолиберин стимулирует секрецию гормонов гонадотрофными клетками. В лютеиновую стадию цикла режим секреции гонадолиберина недостаточен для стимуляции секреции гонадотропных гормонов, а следовательно, для роста и созревания очередного фолликула.

Синдром Кальманна характеризуется недостаточной секрецией гонадотропинов и проявляется гипогонадизмом в сочетании с аносмией (потеря обоняния). Нейроэндокринные клетки, секретирующие люлиберин, как и обонятельные нейроны, происходят из нейрогенных плакод. Синдром Кальманна развивается вследствие нарушения миграции клеток обонятельных плакод. Введение экзогенного гонадолиберина через интервалы 90–150 мин восстанавливает функцию половых желёз у больных с синдромом Кальманна.

Рис. 15-24. Секреция гонадотропных гормонов. Люлиберин стимулирует секрецию гормонов гонадотрофными клетками, взаимодействуя с рецептором, связанным с G–белком. Люлиберин активирует несколько внутриклеточных каскадов, в т.ч. протеин киназы С (РКС) и фосфолипазы С (PLC). PLC катализирует образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат увеличивает в цитозоле содержание Са²⁺, который стимулирует секрецию, а диацилглицерол активирует РКС, стимулирующую транскрипцию гонадотропных гормонов. Лютропин и фоллитропин — димеры, состоящие из общей a- и специфической b–СЕ. Ритмическая секреция люлиберина отражается на ритмической экспрессии генов, кодирующих a–СЕ, b–СЕ фоллитропина и b–СЕ лютропина. Дифференциальная экспрессия b–СЕ фоллитропина или лютропина зависит от эстрогенов, ингибина и активина. [114]

Фолликулярная стадия цикла

Резкое падение содержания эстрогенов и прогестерона в конце каждого цикла (вследствие инволюции менструального жёлтого тела) стимулирует нейросекреторные клетки гипоталамуса к выделению гонадолиберина с пиками усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут с интервалом в 1 час. В первую очередь гормон секретируется из пула, запасённого в гранулах, а затем — тотчас по окончании синтеза. Такой режим секреции гонадолиберина активирует гонадотрофные клетки аденогипофиза.

Лютеиновая стадия цикла

Жёлтое тело активно продуцирует половые гормоны. На фоне высокого содержания эстрогенов и прогестерона интервал между пиками усиленной секреции гонадолиберина увеличивается до 2–3 часов, что недостаточно для стимуляции секреции гонадотропных гормонов.

ФОЛЛИТРОПИН

Секреция. В фолликулярную стадию (в начале цикла) на фоне пониженного содержания в крови эстрогенов и прогестерона гонадолиберин стимулирует секрецию фоллитропина. Эстрогены (с пиком за сутки до овуляции) и ингибин подавляют продукцию ФСГ в лютеиновую фазу цикла.

Мишени фоллитропина — фолликулярные клетки. ФСГ (действуя вместе с эстрадиолом) увеличивает плотность рецепторов фоллитропина в мембране клеток гранулёзы, тем самым усиливая своё действие на мишень.

Функция. ФСГ стимулирует пролиферацию фолликулярных клеток и рост фолликула. Активирует в клетках ароматазу и усиливает секрецию эстрогенов. Инициирует встраивание рецепторов ЛГ в мембране фолликулярных клеток и секрецию ингибина в конце фолликулярной стадии.

ЛЮТРОПИН

Секреция. В конце фолликулярной стадии на фоне высокой концентрации эстрогенов блокируется продукция фоллитропина и одновременно стимулируется секреция лютропина. Пик лютропина наблюдается за 12 часов до овуляции. Сигналом для снижения уровня ЛГ является начало секреции клетками гранулёзы прогестерона. На пике ЛГ завершается первое деление мейоза.

Мишени. Рецепторы ЛГ имеют клетки theca фолликулов и клетки гранулёзы. После активации фоллитропином в клетках появляются рецепторы лютропина.

Функция. Лютеинизация фолликулярных клеток и клеток внутренней теки. Стимуляция синтеза андрогенов в клетках theca. Индукция секреции прогестерона клетками гранулёзы. Активация протеолитических ферментов гранулёзы. 

ЭСТРОГЕНЫ И ПРОГЕСТЕРОН

Секреция эстрогенов клетками гранулёзы постепенно нарастает в фолликулярную стадию и достигает пика за сутки до овуляции. Продукция прогестерона начинается в клетках гранулёзы до овуляции; основной источник прогестерона — жёлтое тело. В лютеиновую стадию овариального цикла лютеиновые клетки жёлтого тела значительно усиливают синтез эстрогенов и прогестерона.

Мишени. К половым гормонам чувствительны нейросекреторные клетки гипоталамуса, гонадотрофные клетки, фолликулярные клетки яичника, клетки слизистых оболочек матки, яйцевода, влагалища, альвеолярные клетки молочных желёз.

Функции. Уровень эстрогенов и прогестерона определяет избирательную активность нейроэндокринных клеток гипоталамуса и гонадотрофов. Одновременное повышение содержания в крови прогестерона и эстрогенов увеличивает интервал между фазами усиленной секреции гонадолиберина до 2–3 часов, что блокирует продукцию гонадотропных гормонов, а следовательно, рост и созревание очередного фолликула. При резком снижении содержания в крови половых гормонов пики секреции гонадолиберина разделены одночасовым интервалом. На этом фоне в аденогипофизе активируется секреция фоллитропина (начинается фолликулярная стадия нового цикла).

Пероральные контрацептивы. Ключевая позиция — ингибирование секреции гонадолиберина к середине цикла, что предупреждает увеличение содержания гипофизарных гонадотропинов и тем самым предупреждает овуляцию. Существует две категории препаратов: содержащие синтетические эстрогены и прогестерон либо только прогестерон. Пероральные контрацептивы снижают риск возникновения рака яичника и матки, доброкачественных заболеваний молочной железы.

ИНГИБИНЫ И АКТИВИНЫ

Ингибины и активины — гормоны белковой природы, модулирующие активность гонадотрофов. В образовании гормонов участвуют гликозилированная a–СЕ и две негликозилированных b–СЕ (b_А и b_В). Ингибины образованы a–СЕ и одной из b–СЕ, тогда как активины состоят только из двух b–СЕ в различных сочетаниях. Ингибины иактивины секретируют клетки гранулёзы. В ответ на стимуляцию фоллитропином, а также эстрогенами и лютропином за несколько часов до овуляции ингибин по принципу отрицательной обратной связи подавляет продукцию гонадотрофными клетками фоллитропина. Активин, напротив, поддерживает секрецию фоллитропина в фолликулярную стадию цикла.